 |
|---|
หน้าหลัก | สุขภาพดี | สุภาพสตรี | การแปลผลเลือด | โรคต่างๆ | วัคซีน
แนวทางการรักษาผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบี
การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีถือเป็นปัญหาสำคัญ เนื่องจากพบว่าอย่างน้อยประมาณ 350 ล้านคนทั่วโลกมีการติดเชื้อไวรัสนี้ โดยเฉพาะประเทศในแถบเอเชีย-แปซิฟิก พบว่ามีความชุกค่อนข้างสูง อุบัติการณ์การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีแตกต่างกันในแต่ละภูมิภาค ในประเทศไทยพบอุบัติการณ์การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีประมาณร้อยละ 5-6 ผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีในวัยผู้ใหญ่มักจะเกิดภาวะตับอักเสบเฉียบพลันมีอาการไข้ อ่อนเพลีย เบื่ออาหาร ตัวเหลือง และตาเหลือง
หลังจากได้รับเชื้อร่างกายจะสามารถกำจัดเชื้อไปได้และกลับมาเป็นปกติมีภูมิต้านทานต่อเชื้อไวรัสบีมีส่วนน้อยมากประมาณ 0.1-0.5% ที่เกิดภาวะตับอักเสบรุนแรงถึงขั้นเสียชีวิต 5-10% ของผู้ป่วยไม่สามารถกำจัดเชื้อไปได้ ในกลุ่มนี้อาจจะไม่มีอาการเป็นเพียงพาหะที่สามารถแพร่เชื้อได้ หรือเกิดภาวะตับอักเสบเรื้อรัง เพิ่มโอกาสเกิดภาวะตับแข็งและมะเร็งตับ ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิต ปัจจัยสำคัญที่เป็นตัวกำหนด การดำเนินโรคของผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี คือ อายุที่ผู้ป่วยได้รับเชื้อ การได้รับเชื้อในวัยเด็ก หรือได้รับเชื้อจากมารดาในระหว่างที่อยู่ในครรภ์ ซึ่งเป็นสาเหตุของหารติดเชื้อที่พบมากในแถบเอเชีย ผู้ป่วยมักจะไม่มีอาการ เกิดการติดเชื้อเรื้อรังเป็นพาหะของโรคหรือเกิดภาวะตับอักเสบเรื้อรัง ซึ่งต่างจากการได้รับเชื้อในผู้ใหญ่ที่ส่วนใหญ่ประมาณ 90 เปอร์เซ็นต์จะสามารถกำจัดเชื้อออกจากร่างกายได้
ในปัจจุบันมีแนวทางการรักษาผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีเกิดขึ้นมากมายจากหลายองค์กรวิชาชีพ ได้แก่ Asian Pacific Assocation for the study of liver (APASL), European Association for the study of liver (EASL) นอกจากนี้สมาคมแพทย์ระบบทางเดินอาหารแห่งประเทศไทยยังได้มีการจัดการประชุมขึ้นเมื่อวันที่ 3 ตุลาคม พ.ศ. 2546 เพื่อจัดทำแนวทางการรักษาผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบี สำหรับประเทศไทย ขึ้นด้วย
การวินิจฉัยภาวะตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบี
1. ตรวจพบ HBsAg ในเลือดติดต่อกันนานเกินกว่า 6 เดือน
2. มีระดับ HBV DNA ในเลือดมากกว่า 10 copies ต่อมิลลิลิตร
3. มีระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดสูงขึ้นมากกว่าค่าปกติ
4. พยาธิสภาพของตับมีลักษณะของการอักเสบเรื้อรัง
การดูแลรักษาผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบี
การประเมินผู้ป่วยในขั้นต้น
1. ซักประวัติและตรวจร่างกาย ได้แก่ ประวัติการดื่มสุรา ประวัติการได้รับเลือด ประวัติการใช้สารเสพติดฉีดเข้าเส้น และประวัติการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและมะเร็งตับในครอบครัว
2. ตรวจเลือดเพื่อประเมินการทำงานของตับรวมถึงการตรวจเม็ดเลือด เกล็ดเลือด และการแข็งตัวของเลือด
3. ตรวจเลือดเพื่อดูปริมาณการแบ่งตัวของเชื้อไวรัส ได้แก่ HBeAg, antiHBe และระดับ HBV DNA
4. ตรวจวินิจฉัยแยกโรคจากสาเหตุอื่น และตรวจหาเชื้อที่อาจพบร่วมกันได้ ได้แก่ anti-HCV, anti-HDV และ anti-HIV
5. ตรวจเลือดหาภูมิต้านทานต่อไวรัสตับอักเสบเอ ในกรณีที่ผู้ป่วยยังไม่มีภูมิต้านทานต่อเชื้อไวรัสตับอักเสบเอ ควรได้รับการฉีดวัคซีนป้องกัน
6. ตรวจคัดกรองมะเร็งตับ ได้แก่ การตรวจระดับ alfa-fetoprotien ในเลือด และทำอัลตราซาวน์ในผู้ป่วยที่เสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งตับ เช่น ผู้ป่วยชาย อายุมากกว่า 40 ปี มีภาวะตับแข็ง หรือมีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็งตับ
7. ตรวจพยาธิสภาพของชิ้นเนื้อตับก่อนเริ่มต้นให้การรักษาเพื่อประเมินความรุนแรงของการอักเสบการทำลายเนื้อตับ และยืนยันว่าภาวะตับอักเสบเรื้อรังไม่ได้เกิดจากสาเหตุอื่น
การให้คำปรึกษา
1. แนะนำวิธีการป้องกันการแพร่เชื้อ
2. แนะนำให้พาคู่สมรสมาตรวจเลือด ถ้าพบว่ายังไม่มีภูมิต้านทานต่อเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ควรได้รับการฉัดวัคซีน
3. แนะนำให้งดดื่มสุรา
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่ควรได้รับการรักษา
1. ผู้ป่วยตับอีกเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่ HBeAg เป็นบวกที่มีการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัส โดยตรวจพบระดับ HBV DNA ในเลือดกมากกว่า 10 copies ต่อมิลลิลิตร ร่วมกับระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดสูงขึ้นมากกว่า 2 เท่าของค่าปกติติดต่อกันเป็นเวลา 3-6 เดือน
2. ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่ HBeAg เป็นลบที่มีการอักเสบของตับในระดับปานกลางถึงรุนแรง เนื่องจากในกลุ่มนี้ระดับ HBV DNA และระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดมีการเปลี่ยนแปลงขึ้นลงอยู่ตลอดเวลา ดังนั้นการแยกผู้ป่วยกลุ่มนี้ออกจากผู้ที่เป็นเพียงพาหะของโรคอาจทำได้โดยการตรวจระดับ HBV DNA และระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดเป็นระยะ ๆ ติดต่อกันอย่างน้อย 6-12 เดือน
3. ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มีภาวะตับวายเรื้อรัง (decompensated cirrhosis) พบว่าการรักษาสามารถทำให้พยาธิสภาพของตับดีขึ้น นอกจากนั้นยังสามารถยืดระยะเวลาในการเปลี่ยนตับและลดอัตราการติดเชื้อซ้ำหลังจากเปลี่ยนตับได้
4. ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่ได้รับการเปลี่ยนตับ พบว่าการป้องกันการติดเชื้อซ้ำหลังจากเปลี่ยนตับทำให้อัตราการรอดชีวิตสูงเท่ากับผู้ป่วยที่ได้การเปลี่ยนตับจากสาเหตุอื่น
5. ผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีซ้ำหลังจากเปลี่ยนตับ พบว่าการรักษาสามารถทำให้โรคตับดีขึ้นได้
6. ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีในกลุ่มพิเศษ ได้แก่ ผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีหรือไวรัส HIV ร่วมด้วย ผู้ป่วยที่มีอาการแสดงนอกตับ (extrahepatic manifestrations) ผู้ป่วยที่ได้รับยากดภูมิต้านทาน อย่างไรก็ตามการศึกษาผลของการรักษาในผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังมีค่อนข้างน้อย
สำหรับผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มีระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดอยู่ในเกณฑ์ปกติหรือมีระดับเพิ่มขึ้นน้อยกว่า 2 เท่าของค่าปกติ และมีอาการอักเสบของตับเพียงเล็กน้อย พบว่าตอบสนองต่อการรักษาไม่ดีนักจึงยังไม่แนะนำให้เริ่มให้การรักษา แต่ควรติดตามผู้ป่วยเป็นระยะ ๆ โดยในกลุ่มที่ HBeAg เป็นบวกที่มีระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดอยู่ในเกณฑ์ปกติควรตรวจซ้ำทุก 3 เดือน กลุ่มที่ HBeAg เป็นลบที่มีระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดอยู่ในเกณฑ์ปกติควรตรวจซ้ำทุก 6 เดือน และกลุ่มที่ระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดเพิ่มขึ้นน้อยกว่า 2 เท่าของค่าปกติควรตรวจซ้ำทุก 1-2 เดือน
จุดประสงค์ของการรักษา
1. เพื่อยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสตับอักเสบบี
2. เพื่อลดการอักเสบและการทำลายเนื้อตับ
คำจำกัดความของการตอบสนองต่อการรักษา
1. Biochemical response (BR) ระดับ ALT ในเลือดลดลงอยู่ในระดับที่ปกติ
2. Virological response (VR) ระดับ HBV DNA ลดลงจนอยู่ในระดับที่ไม่สามารถตรวจพบได้ด้วยวิธี non-amplified assays (น้อยกว่า 10 copies ต่อมิลลิลิตร)
3. Histological response (HR) histologic activity index ลดลงอย่างน้อย 2 คะแนนเมื่อเทียบกับก่อนได้รับการรักษา
4. Complete response (CR) ระดับ ALT ในเลือดลดลงอยู่ในระดับที่ปกติ และระดับ HBV DNA ลดลงจนอยู่ในระดับที่ไม่สามารถตรวจพบได้ด้วยวิธี non-amplified assays (น้อยกว่า 10 copies ต่อมิลลิลิตร) ร่วมกับการตรวจเลือดไม่พบ HBeAg
ระยะเวลาที่ตอบสนองต่อการรักษา
1. On-treatment response ตอบสนองต่อยาในขณะที่กำลังได้รับการรักษา
2. Sustained response ยังคงตอบสนองต่อยาหลังจากหยุดการรักษาไปแล้วอย่างน้อย 6-12 เดือน
ยาที่ใช้รักษาผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีในปัจจุบัน
1. Interferon-alfa (IFN-α)
เป็นยาในกลุ่ม pleiotropic cytokine มีฤทธิ์ในการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัส และมีคุณสมบัติเป็น immune-modulator
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มี HBeAg เป็นบวก
มีการศึกษาประสิทธิภาพของ IFN-α ในผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มี HBeAg เป็นบวก พบว่า 25-40% ของผู้ป่วยที่มีระดับเอนไซม์ ALT กลับมาเป็นปกติและระดับ HBV DNA ในเลือดลดลงจนอยู่ในระดับที่ไม่สามารถตรวจพบได้ ร่วมกับเกิดการหายไปของ หลังจากการให้การรักษาด้วย IFN-α เป็นเวลา 12 เดือน เทียบกับ 10-15% ในกลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษา 9-11 การหายไปของ HBeAg ในผู้ป่วยในประเทศทางตะวันตก พบได้ 5-10% ในช่วง 1 ปีแรกหลังจากเริ่มได้รับการรักษาและเพิ่มขึ้นเป็น 11-20% ที่ 5 ปี แต่พบการหายไปของ HBeAg ได้น้อยมากในชาวเอเชีย ในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษามีโอกาสน้อยประมาณ 10-20% ที่จะเกิดการกำเริบของโรคขึ้นมาอีก การรักษาด้วย IFN-α อาจจะช่วยป้องกันหรือชะลอการเกิดภาวะตับวาย และลดอัตราการตายที่มีสาเหตุจากโรคตับได้ แต่ยังมีการศึกษาค่อนข้างน้อย และยังไม่มีหลักฐานชัดเจนที่แสดงว่า IFN-α สามารถป้องกันการเกิดมะเร็งตับได้ ปัจจัยที่เป็นตัวบอกว่าผู้ป่วยจะตอบสนองดีต่อการรักษาด้วย IFN-α ได้แก่ ระดับ HBV DNA ในเลือดต่ำกว่า 100 พิโคกรัมต่อมิลลิลิตร, มีปริมาณ HBeAg ในตับน้อย, มีระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดสูง, พยาธสภาพของตับมี histologic activity index score สูง, ได้รับเชื้อในวัยผู้ใหญ่ และไม่ใช่ชาวเอเชีย พบว่าผู้ป่วยที่มีระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดสูงขึ้นมากกว่า 3 เท่าของค่าปกติจะตอบสนองต่อการรักษาได้ดีกว่าผู้ป่วยที่มีระดับเอนไซม์ ALT เพิ่มขึ้นน้อยกว่า 3 เท่าของค่าปกติ ซึ่งในกลุ่มนี้บางรายพบว่าการให้คอร์ติโตสเตียรอยด์ก่อนที่จะให้ IFN-α อาจเพิ่มการตอบสนองต่อการรักษา อย่างไรก็ตามมีรายงานการเกิดผลข้างเคียงที่รุนแรงโดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีภาวะตับแข็ง
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มี HBeAg เป็นลบ
จากการศึกษาพบว่าหลังจากให้การรักษาด้วย IFN-α เป็นเวลา 6-12 เดือน 50-85% ของผู้ป่วยมีระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดกลับมาเป็นปกติและระดับ HBV DNA ในเลือดลดลงจนอยู่ในระดับที่ไม่สามารถตรวจพบได้ เทียบกับ 6-9% ในกลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษา แต่หลังจากหยุดการรักษามีโอกาสที่จะกลับเป็นซ้ำได้ถึง 60% แม้จะให้ยาในขนาดที่สูงขึ้นก็ไม่ได้เพิ่มการตอบสนองหลังจากหยุดการรักษา จากการศึกษาพบว่าการให้การรักษาที่นานเกินกว่า 12 เดือนสามารถเพิ่มการตอบสนองหลังจากหยุดการรักษา (sustained response) ได้ประมาณ 18% ซึ่งการที่ผู้ป่วยมีระดับ HBV DNA ในเลือดลดลงจนอยู่ในระดับที่ไม่สามารถตรวจพบได้ด้วยวิธี sensitive PCR ในระยะเริ่มต้นหลังจากได้รับการรักษาเป็นการพยากรณ์โรคที่ดีที่ผู้ป่วยจะยังคงตอบสนองหลังจากหยุดการรักษา ในผู้ป่วยที่ยังมีการตอบสนองหลังจากหยุดการรักษามีรายงานการหายไปของ HBeAg ถึง 15-30% นอกจากนั้นยังพบว่า IFN-α ชะลอการเกิดภาวะตับแข็ง ลดการเกิดภาวะแทรกซ้อนในผู้ป่วยตับแข็ง และลดอัตราการตายที่มีสาเหตุจากโรคตับได้ แต่ผลในการป้องกันการเกิดมะเร็งตับยังไม่แน่ชัด ยังไม่มีปัจจัยตัวใดที่จะบอกได้ว่าผู้ป่วยจะตอบสนองต่อ IFN-α หรือไม่ มีเพียงการลดลงของระดับเอนไซม์ ALT ในช่วงเริ่มต้นของการรักษาเท่านั้นที่พอจะบอกได้ว่าผู้ป่วยมีโอกาสสูงที่จะยังคงตอบสนองหลังจากสิ้นสุดการรักษา
ขนาดของยาที่ใช้ในการรักษา
ในปัจจุบันแนะนำให้ให้การรักษาด้วย IFN-α ในขนาด 5-10 ล้านยูนิต ต่อวัน สัปดาห์ละ 3 ครั้ง ในเด็กให้ขนาด 6 ล้านยูนิตต่อตารางเมตร (ขนาดสูงสุดไม่เกิน 10 ล้านยูนิต) สัปดาห์ละ 3 ครั้ง ระยะเวลาที่ให้การรักษา ในผู้ป่วยที่มี HBeAg เป็นบวกให้รักษานาน 16-24 สัปดาห์ สำหรับผู้ป่วยที่มี HBeAg เป็นลบควรให้การรักษาเป็นเวลาอย่างน้อย 1 ปี การให้การรักษาในระยะเวลาที่นานกว่านี้ยังไม่เป็นที่แน่ชัดว่าจะเพิ่มการตอบสนองหลังจากหยุดการรักษาหรือไม่ 8 ในขณะที่ได้รับการรักษาด้วย IFN-α 20-40% ของผู้ป่วยจะมีระดับ ALT ในเลือดสูงขึ้นจากการที่ IFN กระตุ้น immune-mediated process ทำลายเซลล์ตับที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีภาวะตับแข็งอาจทำให้การทำงานของตับแย่ลงได้ อย่างไรก็ตามจากการศึกษาพบว่า การใช้ IFN-α ในผุ้ป่วยที่เป็น compensated cirrhosis ค่อนข้างปลอดภัย แต่ในกลุ่มที่เป็น decompensated cirrhosis (child’s class B หรือ C) พบว่าไม่ได้ประโยชน์และยังก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อน เช่นการติดเชื้อและกำเริบของโรคถึงแม้จะใช้ยาในขนาดต่ำก็ตาม
ผลข้างเคียงของยา
IFN มีผลข้างเคียงค่อนข้างมากได้แก่ ไข้ อ่อนเพลีย ปวดเมื่อยตามตัว เบื่ออาหาร น้ำหนักลด ผมร่วง กดการทำงานของไขกระดูก ทำให้การทำงานของต่อมไทรอยด์ผิดปกติ และยังมีผลทางด้านอารมณ์และจิตใจ เช่น กังวล ซึมเศร้าและอาจทำให้เกิดการฆ่าตัวตายได้ในผู้ป่วยที่มีโรคทางจิตประสาทอยู่เดิม
2. Pegylated interferon
มีการศึกษาการใช้ pegylated interferon alfa 2a ในผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มี HBeAg เป็นบวก ข้อมูลเบื้องต้นพบว่าอัตราการเกิดหายไปของ HBeAg สูงกว่าและเกิดขึ้นเร็วกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้ IFN-α ธรรมดา นอกจากนี้ยังพบอีกว่าในผู้ป่วยที่มีระดับ ALT ในเลือดก่อนการรักษาไม่สูงมาก หรือมีระดับ HBV DNA ในเลือดก่อนการรักษาสูงมากซึ่งไม่ค่อยตอบสนองต่อการรักษาด้วย IFN-α ธรรมดา มีการตอบสนองต่อ pegylated interferon alfa 2a มากกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้ IFN-α ธรรมดา อย่างไรก็ตามคงต้องติดตามการศึกษาในขั้นต่อไปว่า pegylated interferon จะมีประสิทธิภาพเหนือกว่า IFN-α ธรรมดา จริงหรือไม่
3. Lamivudine
เป็นยาในกลุ่ม nucleoside analogues ออกฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของไวรัสตับอักเสบบี
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มี HBeAg เป็นบวก
การศึกษาประสิทธิภาพของ Lamivudine ในผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มี HBeAg เป็นบวก โดยให้ Lamivudine เป็นเวลา 1 ปี พบว่าเกิดการหายไปของ HBeAg ร่วมกับตรวจพบ antiHBe (HBeAg seroconversion) 16-18% เทียบกับ 4-6% ในกลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษา โดยพบว่าอัตราการหายไปของ HBeAg ร่วมกับตรวจพบ anti HBe ขึ้นกับระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดก่อนได้รับการรักษา ในกลุ่มที่มีระดับเอนไซม์ ALT ก่อนการรักษาสูงกว่า 5 เท่าของค่าปกติ จะเกิดหายไปของ HBeAg ร่วมกับตรวจพบ anti HBe ได้ถึง 64% เทียบกับ 14% ในกลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษา ส่วนในกลุ่มที่ระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดก่อนการรักษาอยู่ในช่วง 2-5 เท่าของค่าปกติ และน้อยกว่า 2 เท่าของค่าปกติ พบการหายไปของ HBeAg ร่วมกับตรวจพบ anti HBe 26% และ 5% ตามลำดับเทียบกับ 5% และ 2% ตามลำดับในกลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษา มีการศึกษาการให้ Lamivudine ในระยะเวลาที่นานขึ้นพบว่าอัตราการหายไปของ HBeAg ร่วมกับตรวจพบ anti HBe สูงขึ้นโดยเพิ่มจาก 17% หลังจากได้รับการรักษาที่ 1 ปี เป็น 27, 40, 47 และ 50% ที่ 2, 3, 4 และ 5 ปีตามลำดับ ผลของ Lamivudine ต่อพยาธิสภาพของตับพบว่าสามารถทำให้พยาธิสภาพของตับดีขึ้นคือ มีการลดลงของ histologic activity index มากกว่า 2 แต้มใน 62-70% ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Lamivudine เทียบกับ 30-33% ในกลุ่มที่ได้ยาหลอก และในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย Lamivudine มีจำนวนผู้ป่วยที่มีพยาธิสภาพของตับแย่ลงน้อยกว่ากลุ่มที่ได้ยาหลอก นอกจากนั้นยังพบอีกว่าผู้ที่มีระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดอยู่ในเกณฑ์ปกติก่อนการรักษาซึ่งในกลุ่มนี้การหายไปของ HBeAg ร่วมกับตรวจพบ anti HBe เกิดขึ้นได้น้อยมาก มีพยาธิสภาพของตับดีขึ้นหลังจากได้รับการรักษาด้วย Lamivudine
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่ที HBeAg เป็นลบ
จากการศึกษาพบว่าหลังจากให้การรักษาด้วย Lamivudine เป็นเวลา 48 สัปดาห์ 70-96% ของผู้ป่วยที่มีระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดกลับมาเป็นปกติและระดับ HBV DNA ในเลือดลดลงจนอยู่ในระดับที่ไม่สามารถตรวจพบได้เทียบกับน้อยกว่า 10% ในกลุ่มที่ได้ยาหลอก 38, 39 แต่ส่วนใหญ่เกือบ 90% จะกลับเป็นซ้ำหลังจากหยุดการรักษา มีการศึกษาการให้การรักษาด้วย Lamivudine ในระยะยาวพบว่าอัตราการตอบสนองสูงสุดที่ 1 ปีแต่หลังจากนั้นการตอบสนองจะค่อย ๆ ลดลงจากการทีเกิดเชื้อดื้อยา (YMDD mutation) โดยพบอัตราการเกิดเชื้อไวรัสที่ดื้อต่อ Lamivudine เพิ่มขึ้นจาก 19% ในปีแรกเป็น 44% ในปีที่ 2 นอกจากนั้นยังพบว่าการที่มีระดับ HBV DNA ในเลือดสูงก่อนการรักษาอาจมีความสัมพันธ์กับการเกิดเชื้อไวรัสที่ดื้อยาด้วย การไปของ HBeAg หลังจากให้การรักษาด้วย Lamivudine เกิดขึ้นได้น้อยมาก
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย IFN
ผู้ป่วยกลุ่มนี้ในกลุ่มนี้ตอบสนองน้อยมากต่อการให้การรักษาด้วย IFN ซ้ำอีกครั้ง แต่การให้การรักษาด้วย Lamivudine ในผุ้ป่วยกลุ่มนี้พบว่าได้ผลเท่า ๆ กับผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน และการให้ Lamivudine ร่วมกับ IFN ให้ผลไม่แตกต่างจากการให้ Lamivudine เพียงตัวเดียว
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบที่มีภาวะตับวายเรื้อรัง (decompensated cirrhosis)
ในผู้ป่วยที่มีภาวะตับวายเรื้อรังการให้การรักษาด้วย Lamivudine มีความปลอดภัยกว่าการให้ IFN เนื่องจากมีผลข้างเคียงน้อยและมักไม่ทำการให้เกิดการกำเริบของโรค มีการศึกษาโดยให้ Lamivudine ในผู้ป่วยที่มีภาวะรับวายเรื้อรังพบว่า 80% ของผู้ป่วยตรวจไม่พบ HBV DNA หลังจากได้รับการรักษาเป็นเวลา 8 สัปดาห์ และ 35% ของผู้ป่วยเกิดการหายไปของ HBeAg ร่วมกับตรวจพบ anti HBe อัตราการรอดชีวิต 88% ที่ 6 เดือนและ 72% ที่ 3 ปี นอกจากนั้นยังพบว่า 61% ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Lamivudine มีการลดลงของ child score มากกว่า 2 แต้มเทียบกับ 0% ในกลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษา อย่างไรก็ตามยังไม่มีข้อมูลว่าต้องการให้การรักษาไปนานเท่าใด
ขนาดของยาที่ใช้ในการรักษา
ขนาดของยาที่แนะนำให้ใช้ในการรักษาคือ 100 มิลลิกรัมต่อวันในผู้ใหญ่ และ 3 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัมสูงสุด 100 มิลลิกรัมต่อเด็ก ควรลดขนาดยาในผู้ป่วยที่ภาวะการทำงานของไตบกพร่อง ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัส HIV ควรเพิ่มขนาดยาเป็น 150 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง และให้ยาต้านไวรัสตัวอื่น ๆ ร่วมด้วย การรักษาผู้ป่วยที่มี HBeAg เป็นบวกควรให้การรักษานานอย่างน้อย 1 ปี และหลังจากตรวจพบการหายไปของ HBeAg ควรให้การรักษาต่อเป็นเวลาอย่างน้อย 4-6 เดือนเพื่อลดอัตราการกลับเป็นซ้ำ สำหรับผู้ป่วยที่มี HBeAg เป็นลบ ขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลว่าจะให้การรักษานานเท่าใด เนื่องจากโอกาสที่โรคจะกลับเป็นซ้ำสูงมากหลังจากหยุดให้การรักษา การให้ยาในระยะยาวสามารถลดโอกาสที่โรคจะกลับเป็นซ้ำ แต่ก็มีโอกาสที่จะเกิดภาวะเชื้อดื้อยาสูงขึ้นตามระยะเวลาที่ให้ยา ดังนั้นจึงแนะนำให้ให้ Lamivudine ระยะยาวในผู้ป่วยที่มีภาวะตับอักเสบที่รุนแรงหรือมีการดำเนินโรคที่แย่ลง
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่ดื้อต่อการรักษาด้วย Lamivudine
อัตราการเกิดเชื้อที่ดื้อต่อยา Lamivudine (YMDD mutation) ขึ้นกับระยะเวลาที่ได้รับยา การดำเนินโรคหลังจากผู้ป่วยเกิดภาวะ YMDD mutants ไม่แน่นอน ผู้ป่วยอาจมีการกำเริบของภาวะตับอักเสบแต่มีโอกาสน้อยมากที่จะเกิดภาวะตับวาย หรืออาจจะยังมีระดับ HBV DNA และระดับ ALT ในเลือดที่ต่ำกว่าระยะก่อนได้รับการรักษา ยังไม่มีข้อสรุปที่แน่นอนในการรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้ การตัดสินใจในการรักษาให้พิจารณาตามความเหมาะสมในผู้ป่วยแต่ละรายโดยมีทางเลือกดังนี้
1. ให้ Lamivudine ต่อไป มีการศึกษาพบว่าการให้ Lamivudine ต่อหลังจากผู้ป่วยเกิดภาวะ YMDD mutants อาจจะยังมีประโยชน์จากการที่ยาไปกดการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสชนิด wild type ที่ยังคงเหลืออยู่ มีรายงานการหายไปของ HBeAg ประมาณ 25% ในผู้ป่วยที่เกิด YMDD mutants ที่ยังได้รับ Lamivudine ต่อ
2. หยุดยา Lamivudine เพื่อให้ไวรัสชนิด wild type กลับมาเพิ่มจำนวนแทนชนิดที่กลายพันธุ์ แต่การหยุดยาต้องระวังในผู้ป่วยที่มีภาวะตับวายซึ่งอาจทำให้กการทำงานของตับแย่ลงได้
3. เปลี่ยนเป็นยาชนิดอื่นที่สามารถยับยั้งเชื้อที่ดื้อต่อยา Lamivudine ได้แก่ adefovir dipivoxil
4. Adefovir dipivoxil
เป็น prodrug ของ adefovir ซึ่งเป็น nucleotide analogue ของ adenosine monophosphate สามารถยับยั้งเอนไซม์ reverse transcriptase และ DNA polymerase activity ออกฤทธิ์ยับยั้งการแบ่งตัวของ HBV ได้ทั้งนั้น wild type และ YMDD mutants ขณะนี้ FDA ได้รับรองการใช้ adefovir ในขนาด 10 มิลลิกรัม ต่อวันในการรักษาผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีในยุโรปและอเมริกาแล้ว
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบที่มี HBeAg เป็นบวก
จากการศึกษาพบว่าการให้ adefovir ในขนาด 10 มิลลิกรัมต่อวันสามารถทำให้พยาธิสภาพของตับดีขึ้นใน 53-59% ของผู้ป่วยเทียบกับ 25% ของผู้ป่วยในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก ระดับเอนไซม์ ALT ในเลือดกลับมาเป็นปกติ 48% เทียบกับ 16% ในกลุ่มที่ได้ยาหลอก ระดับ HBV DNA ในเลือดลดลงจนอยู่ในระดับที่ไม่สามารถตรวจพบได้ 21% เทียบกับ 0% ในกลุ่มที่ได้ยาหลอกและมีอัตราการหายไปของ HBeAg ร่วมกับตรวจพบ anti-HBe 24% เทียบกับ 11% ในกลุ่มที่ได้ยาหลอก
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบที่มี HBeAg เป็นลบ
มีการศึกษาผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบที่มี HBeAg เป็นลบ 185 คนที่ได้รับการรักษาด้วย adefovir 10 มิลลิกรัมต่อวันเป็นเวลา 48 สัปดาห์เทียบกับยาหลอก พบว่ากลุ่มที่ได้ adefovir ระดับเอนไซม์ ALT กลับมาเป็นปกติ 72% เทียบกับ 29% ในกลุ่มที่ได้ยาหลอกและมี 51% ที่ระดับ HBV DNA ในเลือดลดลงน้อยกว่า 400 copies ต่อมิลลิลิตร โดยการตรวจ Roche amplicor PCR เทียบกับ 0% ในกลุ่มที่ได้ยาหลอกและมี 64% ที่ histologic activity index ลดลงมากกว่า 2 แต้มเทียบกับ 33% ในกลุ่มที่ได้ยาหลอก
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่ดื้อต่อการรักษาด้วย Lamivudine
จากการศึกษาของ Peter และคณะศึกษาผู้ป่วย 58 คน โดยแบ่งเป็น 3 กลุ่ม กลุ่มที่ 1 ได้รับ adefovir 10 มิลลิกรัมร่วมกับ Lamivudine 100 มิลลิกรัมต่อวัน, กลุ่มที่ 2 ได้รับ adefovir 10 มิลลิกรัมต่อวัน, กลุ่มที่ 3 ได้รับ Lamivudine 100 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลา 48 สัปดาห์ มีผู้ป่วยที่ระดับเอนไซม์ ALT กลับมาเป็นปกติ 53, 47 และ 5% ตามลำดับ ระดับ HBV DNA ในเลือดลดลงน้อนกว่า 1000 copies ต่อมิลลิลิตร 35, 26, 0% ตามลำดับ เกิดการหายไปของ HBeAg 17, 16, 0% ตามลำดับ ตรวจพบ anti HBe 6, 11, 0% ตามลำดับ โดยพบว่าการให้ adefovir เพียงตัวเดียวให้ผลการรักษาไม่แตกต่างจากการให้ adefovir ร่วมกับ Lamivudine
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มีภาวะตับวายเรื้อรัง (decompensated cirrhosis)
มีการศึกษาในผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มีภาวะตับวายเรื้อรัง พบว่าการให้ adefovir 10 มิลลิกรัมต่อวัน ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่อง (creatinine clearance < 50 มิลลิลิตรต่อนาที) ควรปรับลดขนาดยาลง ระยะเวลาในการรักษายังไม่เป็นที่แน่ชัดแต่แนะนำให้ให้การรักษาเป็นเวลานานอย่างน้อย 1 ปี และต้องติดตามผู้ป่วยอย่างใกล้ชิดหลังจากหยุดให้การรักษา ขณะนี้มีรายงานการเกิดเชื้อดื้อยาประมาณ 2% หลังจากให้การรักษาด้วย Adefovir เป็นเวลา 2 ปี
ผลข้างเคียงของยา
มีรายงานการเกิดพิษต่อไตในผู้ป่วยที่ได้รับ adefovir โดยพบระดับ creatinine ในเลือดสูงขึ้นเล็กน้อย การเกิดพิษต่อไตมักพบในผู้ป่วยที่ได้รับยาในขนาดสูงมากกว่าหรือเท่ากับ 30 มิลลิกรัมต่อวัน ได้รับยา adefovir เป็นเวลานานเกินกว่า 24 สัปดาห์ มีภาวะการทำงานของไตบกพร่องอยู่ก่อนได้รับยา มีภาวะตับวาย และได้รับยาอื่นที่มีพิษต่อไตร่วมด้วย ขณะนี้ยังไม่มีรายงานการเกิดพิษต่อไตในผู้ป่วยที่ได้รับ adefovir ในขนาด 10 มิลลิกรัมต่อวัน
5. Entecavir
เป็น quanosine analogue ออกฤทธิ์ยับยั้งการแบ่งตัวของ HBV จากการศึกษาในหลอดทดลองและการศึกษาใน woodchucks
มีการศึกษา double-blind study ในผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่ดื้อต่อการรักษาด้วย Lamivudine 181 คน โดยให้ entecavir ขนาด 0.1, 0.5 และ 1.0 มิลลิกรัมเทียบกับการให้ Lamivudine 100 มิลลิกรัมต่อวันเป็นเวลา 48 สัปดาห์ พบว่าที่ 24 สัปดาห์ 75% ในกลุ่มที่ได้ entecavir 1.0 มิลลิกรัมและ 50% ในกลุ่มที่ได้ entecavir 0.5 มิลลิกรัมมีระดับ HBV DNA ลดลงจนไม่สามารถตรวจพบได้เทียบกับ 15% ในกลุ่มที่ได้ entecavir 0.1 มิลลิกรัมและกลุ่มที่ได้ Lamivudine 100 มิลลิกรัม จากการศึกษายังพบอีกว่า entecavir มีผลข้างเคียงค่อนข้างน้อยและยังปลอดภัยพอ ๆ กับ Lamivudine
6. Emtricitabine/coviracil (FTC)
เป็น cytocine nucleoside analogue ออกฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและไวรัส HIV เนื่องจากมีลักษณะโครงสร้างเหมือนกับ Lamivudine ดังนั้นการใช้ยาในระยะยาวอาจมีผลทำให้เกิดเชื้อดื้อยาได้
มีการศึกษา phase II study ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบี 98 คน โดยให้ emtricitabine ขนาด 25, 100 และ 200 มิลลิกรัม ที่ 48 สัปดาห์ พบว่าเกิดการหายไปของ ของ HBeAg ร่วมกับการตรวจพบ anti HBe ในกลุ่มที่เป็น HBeAg-positive 40% (range 32-50%) โดยพบว่าเกิดการดื้อยา 12% ในกลุ่มที่ได้ emtricitabine ขนาด 100 มิลลิกรัม และพบการดื้อยาเพียง 6% ในกลุ่มที่ได้ emtricitabine ขนาด 200 มิลลิกรัม สำหรับกลุ่มที่เป็น HBeAg-negative พบว่า 95% มีเอนไซม์ ALT กลับมาเป็นปกติ และมี 76% ที่ระดับ HBV DNA ลดลงจนไม่สามารถตรวจพบได้
7. Clevudine (L-FMAU, 2’-Fluoro-5-methy-β-L-arabinofuranosy)
เป็น pyrimidine nucleoside analogue ออกฤทธิ์ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสได้ในหลอดทดลองและการศึกษาใน woodchucks
จากการศึกษาใน phase I/II ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสอักเสบบี 25 คน แบ่งเป็น 3 กลุ่ม โดยให้ clevudine ขนาด 10, 50 และ 100 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลา 4 สัปดาห์ พบว่าระดับของ HBV DNA ลดลงมากกว่า 2 log ในทุกกลุ่มการศึกษาและยังพบว่าหลังจากหยุดให้การรักษาไปแล้ว HBV DNA ยังคงอยู่ในระดับที่ต่ำกว่าระดับก่อนได้รับการรักษาตลอด 24 เดือนที่ได้ติดตามผล
8. Thymosin
เป็น thymic-derived peptides ออกฤทธิ์กระตุ้นการทำงานของ T cell มีการศึกษา meta-analysis รวบรวม prospective randomized controlled trials (RCTs) ที่มีการให้การรักษาด้วย thymosin-alfal เป็นเวลาอย่างน้อย 24 สัปดาห์ จำนวน 5 การศึกษา (n=353) พบว่า odds ratio (OR) ของการที่ระดับ HBV DNA ลดลงจงอยู่ในระดับที่ไม่สามารถตรวจพบที่จุดสิ้นสุดการรักษาคือ 0.56 (95%CI 0.20-1.52), ที่ 6 เดือนหลังสิ้นสุดการรักษาคือ 1.67 (95.5%CI 0.83-3.37) และที่ 12 เดือนหลังสิ้นสุดการรักษาคือ 2.67 (95%CI 1.25-5.68) จากการศึกษาจะเห็นได้ว่า thynosin-alfal สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสได้ แต่จะเห็นผลที่ 12 เดือนหลังจากสิ้นสุดการรักษา
อย่างไรก็ตามในปัจจุบัน ยาที่ได้รับการรับรองจาก FDA มีเพียง 3 ตัวเท่านั้นคือ IFN, Lamivudine และ adefovir (ได้รับการรับรองเฉพาะในอเมริกาและยุโรปเท่านั้น) ส่วนยาตัวอื่น ๆ ยังมีการศึกษาค่อนข้างน้อย
การติดตามผู้ป่วยระหว่างการรักษา
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มี HBeAg เป็นบวก ควรตรวจระดับเอนไซม์ ALT, HBeAg, anti HBe ทุก 3 เดือน การตรวจระดับ HBV DNA จะตรวจเมื่อพบว่ามี anti HBe เป็นบวกหรือในกรณีที่สงสัยการกำเริบของโรค
ผู้ป่วยตับอักเสบเรื้อรังจากไวรัสตับอักเสบบีที่มี HBeAg เป็นลบ ควรตรวจระดับเอนไซม์ ALT, HBeAg, anti HBe ทุก 3 เดือน และตรวจระดับ HBV DNA ทุก 6 เดือน
นอกจากนั้นควรตรวจคัดกรองหามะเร็งตับทุก 6 เดือน โดยตรวจระดับ alfa fetoprotein ซึ่งมีความไว 39-64% และความจำเพาะ 76-91% ร่วมกับการทำอัลตราซาวน์ตับซึ่งมีความไว 71% และความจำเพาะ 93%